Съвременните промени в разбирането ни за депресията
В продължение на повече от три десетилетия едно обяснение доминираше както в популярната литература, така и в психиатричната практика: депресията е резултат от „химичен дисбаланс“ в мозъка, най-вече от недостатъчно количество серотонин. Върху тази идея беше изградена и логиката на най-предписваните антидепресанти, селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), за които се смяташе, че възстановяват нарушеното равновесие.
През последните години обаче тази представа претърпя сериозен научен обрат. През 2022 г. мащабен систематичен обзор, публикуван в Molecular Psychiatry, анализира десетилетия изследвания върху серотониновата теория на депресията. Заключението беше отрезвяващо: не могат да се открият никакви емпирични доказателства, че депресията се причинява от намалени нива или нарушена функция на серотонина. Не се установява последователна връзка нито между концентрацията на серотонин и заболяването, нито между основните генетични особености на серотониновата система и риска от развитие на депресия. Наред с това е налице и добре известният факт, че около една трета от хората с депресивно разстройство развиват т.нар. резистентна на лечение депресия, при която симптомите не се повлияват достатъчно въпреки проведеното лечение със стандартни антидепресанти. Освен всичко останало у някои пациенти поне в началото на терапията, се наблюдава влошаване на симптомите, включително суицидните и хомицидни мисли, намерения и реални действия. С други думи – ефектът е непредвидим в началото на терапията и става ясен едва дългосрочно, когато вече могат да бъдат налице и необратими последици. По тези причини през последното десетилетие кетаминът се утвърди като една от най-обещаващите терапевтични възможности, тъй като при част от болните може да доведе до значително подобрение още в рамките на часове или дни.
Това не означава, че стандартните антидепресантите са неефективни. При част от пациентите те действително могат да облекчат симптомите и това е потвърдено в множество клинични проучвания. Но поставя под въпрос широко разпространеното обяснение за начина им на действие. Ако серотониновият дефицит не е убедително доказана причина за депресията, тогава ефектът на тези лекарства трудно може да се обясни с възстановяване на предварително установен биологичен недостиг. Все повече изследователи приемат, че те влияят върху функционирането на мозъчните мрежи чрез сложни невробиологични механизми, а клиничното подобрение, когато настъпи, вероятно е резултат именно от тези функционални промени. С други думи, тези средства не трябва да се разглеждат като лечение, което възстановява нарушена биология в нейният естествен вид (етиологично лечение), а като психоактивни средства, които променят мозъчните процеси по начин, който при част от хората води до облекчаване на симптомите и считаме за желателен. Тоест, те не предлагат възстановяване, а допълнително изменение, което по дефиниция предполага и ред други странични промени отвъд целевите промени – повече или по-малко нежелателни.
На този фон все по-голям интерес привлича съвсем различна система в мозъка – глутаматната. Глутаматът е основният възбуждащ невромедиатор в централната нервна система и играе ключова роля в ученето, паметта и способността на мозъка да се адаптира чрез изграждане и преструктуриране на връзките между невроните. Към тази система е насочено едно от най-интересните направления в съвременната психиатрия. През последното десетилетие кетаминът се наложи като терапия за пациенти с резистентна депресия, при които стандартните медикаменти не дават достатъчен ефект. За разлика от класическите антидепресанти, които обикновено се нуждаят от няколко седмици, кетаминът може да доведе до значително подобрение само в рамките на часове или дни. Тази необичайна скорост сама по себе си позволява навременна адекватна реакция и евентуално корекция на терапията, каквато SSRI не позволяват.
Ново проучване, публикувано през март 2026 г. в Molecular Psychiatry, предлага най-прякото досега доказателство за това какво се случва в човешкия мозък след лечение с кетамин. Изследователски екип от Япония използва усъвършенстван позитронно-емисионна томографияа (PET) и нов PET радиотрасер ([¹¹C]K-2), разработен от същия изследователски екип, който за първи път позволява директно да бъдат визуализирани AMPA рецепторите върху повърхността на невроните в живия човешки мозък. Тези рецептори са от решаващо значение за комуникацията между невроните и за мозъчната пластичност.
Изследването показва, че при хора с резистентна депресия разпределението и активността на AMPA рецепторите се различават от тези при здрави участници (за разлика от серотониновият профил, за което вече стана дума). Освен това тежестта на депресивните симптоми е свързана с по-ниска плътност на рецепторите в мозъчни области, участващи в регулацията на настроението, мотивацията и възнаграждението. След приложението на кетамин не се наблюдава еднаква промяна в целия мозък. Вместо това настъпват динамични изменения в различни мозъчни региони. В някои корови области плътността на AMPA рецепторите се увеличава, докато в други структури, свързани с обработката на възнаграждението и мотивацията, включително хабенулата (малка структура в междинния мозък, която участва в обработката на негативните преживявания, мотивацията и системите за възнаграждение и отдавна е обект на интерес като възможен участник в развитието на депресията), тя намалява. Именно тези регионално специфични промени показват най-силна връзка с клиничното подобрение.
Изследователите установяват силна връзка между ремоделирането на AMPA рецепторите и намаляването на депресивните симптоми. Това е първото образно изследване при хора, което показва толкова пряка зависимост между динамиката на тези рецептори и бързия антидепресивен ефект на кетамина. Наред с това авторите предполагат, че подобен тип образна диагностика в бъдеще може да помогне за прогнозиране кои пациенти най-вероятно ще се повлияят от терапията, което би било важна стъпка към по-персонализирано лечение.
Това не доказва еднозначно, че депресията се причинява от дефицит на AMPA рецептори, нито че кетаминът възстановява някаква универсална биологична норма. То обаче показва, че изменения в тази система безспорно съпътстват както заболяването, така и подобрението след лечението. Това представлява значително по-пряко биологично доказателство от наличното за серотониновата хипотеза, макар и да не дава окончателен отговор на въпроса как възниква депресията.
Всъщност и при кетамина картината остава сложна. Лекарството не действа върху един-единствен рецептор или невромедиатор. То влияе върху NMDA и AMPA рецепторите, променя освобождаването на глутамат, стимулира синтеза на мозъчния невротрофичен фактор BDNF, подпомага образуването на нови синаптични връзки и променя организацията на мозъчните мрежи. Именно затова и американската Агенция по храните и лекарствата (FDA), която е одобрила ескетамина за лечение на резистентна депресия, продължава да посочва в официалната продуктова информация, че точният механизъм на неговото антидепресивно действие все още не е напълно изяснен.
Разликата със серотониновата теория не е в това, че при кетамина вече знаем всички отговори. Разликата е, че тук науката започва да разполага с измерими биологични показатели, които непосредствено съпътстват клиничния ефект. Това прави концепцията за нарушената мозъчна пластичност една от най-обещаващите съвременни хипотези за депресията.
Ако тези резултати бъдат потвърдени и в нови проучвания, измерването на AMPA рецепторите може да се превърне в ценен биомаркер за избор на най-подходящото лечение. Това би позволило не само по-точно прогнозиране кои пациенти ще се повлияят от кетамин, но и разработването на ново поколение антидепресанти, насочени към механизмите на мозъчната пластичност, вместо единствено към серотониновата система. Психиатрията постепенно се отдалечава от представата, че депресията е просто резултат от недостиг на един невромедиатор. Все по-убедително се оформя виждането, че това е сложно разстройство на мозъчните мрежи и на способността им да се адаптират, да учат и да се променят. Паралелно с това изследванията върху кетамина и глутаматната система очертават нова посока в разбирането на заболяването. Все повече данни сочат, че именно нарушенията в мозъчната пластичност могат да бъдат ключов елемент в развитието и поддържането на депресията.
Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. 2023 Aug;28(8):3243-3256. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0. Epub 2022 Jul 20. PMID: 35854107; PMCID: PMC10618090.
Nakajima, W., Hatano, M., Ohtani, Y. et al. The dynamics of AMPA receptors underlies the efficacy of ketamine in treatment resistant patients with depression. Mol Psychiatry 31, 3801–3810 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-026-03510-w